Setelah permainan dimulai, kamera beralih ke kantor seorang jenderal misterius, yaitu Jenderal Gaddafi, orang teratas yang bertanggung jawab atas program "Kontrol" yang mengubah manusia hidup menjadi cyborg yang tidak punya pikiran. Mereka telah menemukan lokasi Jack dan lainnya dan bersiap untuk menangkap mereka. Bisakah Jack lolos dari bencana ini? Kamera beralih ke Jack. Setelah Jack menguburkan istri tercintanya Lucy, dia menerima telepon dari saudara perempuannya Jessica, tetapi panggilan itu segera terputus. Jack merasa ada yang tidak beres dan segera kembali ke gedung. 
Setelah Jack kembali ke gedung, dia menemukan bahwa rekannya George dan Tom, yang tinggal dan mati bersamanya, terbaring dalam genangan darah. Melalui mulut Lott yang berpura-pura mati setelah ditembak, ia mengetahui bahwa semua orang telah ditangkap oleh pasukan pemerintah. 
Jack segera pergi ke garasi bawah tanah untuk mencari mobil untuk pergi ke penjara. Namun, dia disergap oleh pasukan pemerintah di gerbang penjara. Dia terluka parah dan mengalami koma. Di saat kritis, dua personel misterius datang dan menyelamatkan Jack. 
Beberapa hari kemudian, Jack terbangun dan mendapati dirinya berada di rumah sakit sederhana. Dia mengetahui bahwa sebuah organisasi bernama Wings of Freedom telah menyelamatkannya. Melalui komunikasi dengan pemimpin organisasi, John, Jack memutuskan untuk sementara bergabung dengan organisasi tersebut dan bekerja sama untuk menyelamatkan adiknya, Jessica. 
Jack pergi ke penjara sendirian dan berhasil memasuki penjara melalui jalan rahasia, tetapi kemudian menemukan bahwa ini adalah jebakan yang telah ditentukan sebelumnya. Saat ini, saudara perempuan John, Melissa, tiba dan keduanya berhasil melarikan diri dari penjara. 
Keduanya kembali ke markas Wings of Freedom dan menemukan bahwa markas tersebut telah diserang dan John meninggal. Melalui rekaman jam tangan John, mereka mengetahui bahwa ada pengkhianat Chavez di organisasi tersebut. Setelah menguburkan teman-temannya yang meninggal di pangkalan, Jack menerima telepon dari Lott dan mengetahui bahwa tamasyanya gagal dan teman-temannya telah ditangkap. Jack memutuskan untuk kembali ke Kota Taurus untuk membuat rencana. Setelah kembali ke Kota Taurus, Jack mengetahui bahwa dia telah menerima email dari Alex, seorang prajurit pemerintah. Namun, isi email tidak dapat didekripsi setelah dienkripsi. Jack memutuskan untuk pergi ke gudang senjata pemerintah terlebih dahulu untuk menemukan rekan-rekannya yang ditangkap. 
Setelah banyak pertempuran, Jack datang ke gudang senjata dan bertemu mantan rekannya Lester. Lester dengan tegas menjalankan perintah pemerintah dengan sikap militer, dan Jack harus bertarung dengannya. Setelah mengalahkan Lester, Jack pergi ke penjara dalam dan menemukan teman-temannya yang dipenjara, tetapi salah satu temannya terluka parah. Jack menemukan helikopter bersenjata dari hanggar gudang senjata, dan ketiganya membawa helikopter yang ditangkap kembali ke Gedung Jing Zhongyue. Melissa tahu bahwa Sam yang baru diselamatkan pandai meretas dan memutuskan untuk membiarkan Sam mulai mendekripsi email Alex. 
Keesokan harinya, Sam berhasil membuka kunci email tersebut. Jack mengetahui bahwa Alex dan Emily sekarang berada di gedung pemerintahan di Kota Reina. Jack memutuskan untuk pergi menyelamatkan keduanya. Kehadiran Emily juga bisa mengobati luka William. Setelah pertempuran berdarah di gedung pemerintah, Jack akhirnya menyelamatkan Alex dan Emily, namun luka William tiba-tiba semakin parah. Setelah pemeriksaan Emily, diketahui bahwa William akan mengancam nyawa jika tidak ditangani secepatnya, namun tidak diperlukan obat untuk pengobatan tersebut. Jack pergi ke rumah sakit untuk mencari obat, tetapi listrik di rumah sakit padam dan tidak dapat masuk ke gudang untuk mencari obat. Jack pergi ke ruang listrik di luar rumah sakit untuk memulihkan listrik. 
Di basement, Jack dikejar buaya raksasa. Jack akhirnya berhasil membunuh buaya raksasa tersebut, berhasil memulihkan pasokan listrik dan menemukan obatnya. William berhasil pulih di bawah perawatan Emily. Dari file yang dipecahkan Alex, Jack mengetahui bahwa dokter yang menyelamatkan dia dan saudara perempuannya Jessica dipenjara di Institut Icarus. 
Jack pergi ke lembaga penelitian dan menemukan Chavez yang telah berubah di lembaga penelitian. Setelah perjuangan yang menyakitkan, Chavez berubah menjadi orang yang dimodifikasi secara biokimia tanpa berpikir panjang. Setelah pertarungan dimenangkan, Jack menemukan dokter tersebut, namun tidak menemukan jejak Jessica. Kali ini terdengar siaran dari pengeras suara yang merupakan suara Jenderal Gaddafi. Jenderal Gaddafi memberi tahu Jack bahwa jika dia tidak memimpin semua orang ke Gedung Golden Sun untuk menyerah dalam waktu tiga hari, Jessica akan dieksekusi. 
Setelah beberapa pertimbangan, Jack memutuskan untuk pergi ke Gedung Golden Sun sendirian untuk menyelamatkan Jessica. Gedung Golden Sun memiliki 10 lantai, dan musuhnya sangat kuat. Setelah pertempuran sengit, Jack mencapai puncak gedung dan melihat Jenderal Gaddafi dan Jessica di atap. Jack berpura-pura menyerah, melukai Gaddafi, dan berhasil menyelamatkan Jessica. Namun Jenderal Gaddafi sudah terlanjur menaiki helikopter dan hendak melarikan diri. Untungnya, Melissa tiba saat ini dan menyerahkan rudal antipesawat tersebut kepada Jack. Jack menggunakan tiga rudal untuk meledakkan helikopter yang ditumpangi Jenderal Gaddafi. 
Jack khawatir. Satu orang bergegas menuju reruntuhan helikopter dan menemukan Jenderal Gaddafi belum tewas. Sang jenderal menolak untuk menyerah dan dengan putus asa menyuntikkan dirinya dengan cairan transformasi yang baru dikembangkan, mengubahnya menjadi monster super. 
Monster itu akan bertransformasi dua kali. Setelah transformasi pertama, ia harus menyerang bola matanya saat membuka matanya untuk menyebabkan kerusakan. Setelah pertarungan berdarah, Jack akhirnya melenyapkan monster tersebut. Usai kemenangan, Jack menyatakan cintanya kepada Melissa, saling berpelukan dan mencium, lalu kembali ke Taurus City bersama adiknya Jessica. Bagi mereka, semuanya mungkin sudah berakhir. . . . . .